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临床问题：
乳腺癌是女性中常见的一种癌症，也是导致全球女性死亡的第八大原因[1,2][3]。HER2基因的扩增导致HER2受体过表达，是约15%乳腺癌发展的主要驱动因素[3,4]。详细了解肿瘤中HER2状态有助于选择高度靶向和有效的治疗方法。
2023年7月25日，发表在JournalofClinicalMedicine上的一项综述[5]，旨在探索HER2成像在个性化护理诊断为乳腺癌的患者中的当前和未来作用。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
研究截图
用于评估肿瘤缓解的HER2成像：
目前，关于靶向HER2PET/SPECT示踪剂在反应评估中的作用仍存在争议，而且有关该主题的现有文献非常有限（除了正在进行的以及之前提到的IMPACT试验）。从理论上讲，由于靶向HER2示踪剂本质上只提供受体表面表达的信息，所以连续扫描示踪剂摄取的下降并不一定表示治疗有反应；这种下降可能同样意味着肿瘤由于异质性而发生突变并失去HER2表达。与F-FDGPET（测量整个肿瘤代谢活性，不考虑表面表达或突变）相比，靶向HER2示踪剂不能为反应评估提供足够的信息。或许目前的作用仅限于在整个治疗过程中评估对治疗药物（例如曲妥珠单抗）的不同敏感性。
用于监测的HER2成像：
与反应评估类似，靶向HER2PET/SPECT示踪剂在乳腺癌患者监测中的作用仍未确定，需要进一步评价。通过靶向HER2，PET和SPECT成像可提供一种非侵入性方法来检测HER2阳性肿瘤的疾病复发，提供比传统成像模式（包括F-FDGPET/CT）更高的灵敏度和特异性。考虑到其通过及时干预和优化治疗策略改善乳腺癌患者结局的潜力，应将其整合到常规监测方案中。
未来方向：
▶1.HER2低表达癌症
在过去，只有HER2阳性乳腺癌患者才能接受抗HER2靶向治疗，而HER2阴性和HER2低表达的患者被排除在专门治疗之外。然而，最近的研究表明，在HER2低转移性乳腺癌患者的治疗中，与标准化疗相比，德曲妥珠单抗（T-DXd）显示出明显的益处，能够延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[6]。这些结果引起了晚期乳腺癌分类方法的变化，目前正在积极修订评估HER2状态的方法，以准确识别HER2低表达的患者[7,8]。
在这一过程中，高度特异性的放射性示踪剂的研发至关重要，因为它有可能使得HER2低表达的病灶可视化更加清晰，从而使之前被归类为HER2阴性的患者有资格接受T-DXd治疗。此外，该示踪剂还可以作为T-DXd疗效的预测标志物，有助于鉴别出那些不会从治疗中受益的患者。
▶2.人工智能和影像组学
影像组学是一种提取医学图像中隐藏参数的方法[9]，可以在不重复活检的情况下研究和跟踪病变[10]。而人工智能（AI）是一种计算机科学分支，利用机器学习和深度学习回答不同问题[11]。将这两种技术与成像方式相结合，从根本上改变了现代癌症诊断。
已有多项研究证明这些技术在乳腺癌诊断、分期、预后和治疗反应判断方面的准确性和可靠性[9]。此外，高灵敏度的乳腺癌早期筛查检测可能会增加癌症检出率，但需要进行后续诊断性活检，可能给良性或不明确病变的患者带来不可接受的发病率。相比于传统方法，通过AI/影像组学增强的PET或SPECT，可以在筛查和诊断阶段更准确地描述病变，从而避免了更多侵入性的操作[12]。然而，许多AI和放射组学模型仍处于早期开发阶段，在常规临床环境中安全实施之前，需要进行显著的外部验证和压力测试[13]。
▶3.用于反应评估的多模态成像
乳腺癌新辅助（术前）治疗的应用使得外科医生在选择保守性肿瘤切除时更加灵活。然而，为了能够及时应用替代治疗或尽早转为手术治疗，需要通过医学成像进行准确的反应评估[14]。目前，还没有一种针对新辅助治疗的放射学反应的标准化评估工具，因为治疗后的炎症变化和钙化可能使简单的基于大小的评估变得复杂[15]。
当前，乳腺X射线摄影检查、超声波检查和MRI被用于评估新辅助治疗的反应情况。根据个体成像模式确定为有反应者的患者比例分别为53%、57%和52%-61%[16,17,18,19]。然而，每种方法都有各自的优点：超声波检查适合早期治疗反应评估，乳腺X射线摄影在术前检测残留病变方面更可靠，而MRI能准确地评估治疗后的肿瘤大小，避免过高或过低评估[14,16]。PET在评估新辅助治疗反应和识别无应答者方面也具有潜力，但由于其难以检测小于1cm的肿瘤，总体上受到限制[15]。虽然单独使用成像技术评估新辅助治疗的有效性可能有限，但进一步的研究可以集中于多模态方法，即通过多种成像技术的串联使用生成更能代表病理学结果的综合反应评估图像。
▶4.HER2肿瘤内异质性
尽管采用HER2靶向治疗，许多乳腺癌患者仍有可能复发并伴有高度病态的疾病。这可能是因为肿瘤内存在异质性，其中癌细胞的一部分在遗传和表型上与原发性肿瘤不同，即具有不同的HER2表达。高达40%的乳腺癌患者存在这种情况[20,21]，并且在治疗时，这些异质性亚群可能以不同的速率对治疗产生反应，从而使一些耐药表型出现突破性扩展。因此，HER2肿瘤内异质性的存在成为抗HER2治疗患者预后不佳的指标[23,24]。这对于HER2靶向诊断和治疗来说，是一个持续的挑战，需要进一步的研究来探索特异性和非特异性的药物组合，从而解释HER2的高表达和低表达的分子机制。
结论及展望：
乳腺癌是全球范围内普遍存在的一种疾病，也是导致许多患者死亡的主要原因。目前，人们正在研究特定的分子特征，以作为未来精准医学方法的一个途径。其中一项积极的研究领域是针对HER2表面受体的特异性靶向，这是一种在侵袭性乳腺癌中发现的EGFR类蛋白。该领域旨在为某些恶性肿瘤提供诊断和治疗方案。
目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是用于HER2阳性乳腺癌一线治疗的单克隆抗体。最近，曲妥珠单抗抗体药物偶联物T-DXd已被批准用于HER2低表达，同时还有许多其他药物正在研发中[24]。通过将这些靶向蛋白与放射性核素结合，可以生成放射性示踪剂，通过PET/CT和SPECT/CT成像技术可视化，以准确表征原发性和转移性病灶上HER2的存在。
此外，通过精确选择使用特定的示踪剂，不仅可以利用放射性标记提供疾病的视觉映射，还可将其作为真正诊断和治疗组合方法的一部分来部署局部放疗。尽管后一种想法在很大程度上是实验性的，但我们可以设想未来，基于放射性标记抗体的支架可以用于详细表征个体患者的肿瘤。然后，我们可以利用人工智能和放射组学处理通过PET或SPECT成像收集的成像特征，以预测不良事件或治疗反应。最终，可以对癌症采取不同的治疗方法，每种方法都经过仔细选择，以更好的针对个体疾病。
虽然对精准医疗的概括性描述可能仍停留在理论层面，但各步骤的研究正在顺利进行，相信很快就会达到可以建立完全联系的地步。
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审批编号CN-126953过期日期2024-12-18
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